Transkripční faktor FoxO1 v adaptaci chronické lymfocytární leukémie na cílenou léčbu.
| Autoři | |
|---|---|
| Rok publikování | 2023 |
| Druh | Konferenční abstrakty |
| Fakulta / Pracoviště MU | |
| Citace | |
| Přiložené soubory | |
| Popis | Inhibitory signální dráhy B-buněčného receptoru (tzv. BCR inhibitory) zaznamenaly revoluci v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL). Mezi mechanismy jejich účinku patří zablokování důležitých interakcí leukemických buněk v mikroprostředí lymfatických orgánů vedoucí k vyplavení leukemických buněk do periferní krve, tj. lymfocytóze, kde překvapivě dlouho přežívají. Mechanismus této brzké adaptace na BCR inhibitory zatím není jasný. Již dříve jsme ukázali, že transkripční faktor FoxO1 přispívá k přežívání buněk v periferní krvi CLL pacientů a zároveň se podílí na migraci CLL buněk zpátky do mikroprostředí. Zde ukazujeme, že hladiny FoxO1 jsou zvýšené po léčbě ibrutinibem tj. BCR inhibitorem cílícím kinázu BTK. Analýza vazby FoxO1 na lidský genom metodou CUT&RUN odhalila jeho vyšší aktivitu v buněčné linii MEC1, která byla vystavena ibrutinibu in vitro. Studium signálních drah regulovaných FoxO1 a následná analýza párových primárních vzorků od pacientů léčených ibrutinibem odhalila, že zvýšená aktivita FoxO1 vede k navýšení hladin proteinu Rictor, který následně v mTORC2 komplexu aktivuje Akt kinázu, molekulu důležitou pro přežívaní CLL buněk. Zvýšené hladiny aktivovaného Akt asociovaly s vyšší a delší lymfocytózou indukovanou ibrutinibem. Inhibice FoxO1 vedla ke snížení viability a proliferace CLL buněk, a tento efekt byl potencován kombinací FoxO1 inhibitoru s ibrutinibem. |
| Související projekty: |