Transkripční faktor FoxO1 v adaptaci chronické lymfocytární leukémie na cílenou léčbu.

Logo poskytovatele
Logo poskytovatele

Varování

Publikace nespadá pod Pedagogickou fakultu, ale pod Středoevropský technologický institut. Oficiální stránka publikace je na webu muni.cz.
Autoři

ONDRIŠOVÁ Laura ŠEDA Václav HOFERKOVÁ Eva KOŠŤÁLOVÁ Lenka HLAVÁČ Kryštof PAVELKOVÁ Petra MLADONICKÁ PAVLASOVÁ Gabriela FARIA ZENI Pedro PLEVOVÁ Karla FILIP Daniel DOUBEK Michael MAYER Jiří MRÁZ Marek

Rok publikování 2023
Druh Konferenční abstrakty
Fakulta / Pracoviště MU

Středoevropský technologický institut

Citace
Přiložené soubory
Popis Inhibitory signální dráhy B-buněčného receptoru (tzv. BCR inhibitory) zaznamenaly revoluci v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL). Mezi mechanismy jejich účinku patří zablokování důležitých interakcí leukemických buněk v mikroprostředí lymfatických orgánů vedoucí k vyplavení leukemických buněk do periferní krve, tj. lymfocytóze, kde překvapivě dlouho přežívají. Mechanismus této brzké adaptace na BCR inhibitory zatím není jasný. Již dříve jsme ukázali, že transkripční faktor FoxO1 přispívá k přežívání buněk v periferní krvi CLL pacientů a zároveň se podílí na migraci CLL buněk zpátky do mikroprostředí. Zde ukazujeme, že hladiny FoxO1 jsou zvýšené po léčbě ibrutinibem tj. BCR inhibitorem cílícím kinázu BTK. Analýza vazby FoxO1 na lidský genom metodou CUT&RUN odhalila jeho vyšší aktivitu v buněčné linii MEC1, která byla vystavena ibrutinibu in vitro. Studium signálních drah regulovaných FoxO1 a následná analýza párových primárních vzorků od pacientů léčených ibrutinibem odhalila, že zvýšená aktivita FoxO1 vede k navýšení hladin proteinu Rictor, který následně v mTORC2 komplexu aktivuje Akt kinázu, molekulu důležitou pro přežívaní CLL buněk. Zvýšené hladiny aktivovaného Akt asociovaly s vyšší a delší lymfocytózou indukovanou ibrutinibem. Inhibice FoxO1 vedla ke snížení viability a proliferace CLL buněk, a tento efekt byl potencován kombinací FoxO1 inhibitoru s ibrutinibem.
Související projekty:

Používáte starou verzi internetového prohlížeče. Doporučujeme aktualizovat Váš prohlížeč na nejnovější verzi.